En Estados Unidos, los 14 primeros episodios salieron a la venta en DVD junto con la primera temporada y los seis primeros episodios originales de Demonio Con Carne.
La temporada está compuesta por 24 de los 26 primeros episodios producidos para la serie de Billy y Mandy tras el final de la serie Demonio Con Carne y Compañía, siendo prácticamente la primera temporada original de Billy y Mandy si se tiene en cuenta que los anteriores son originalmente de Demonio Con Carne y Compañía. La temporada se compone de 23 episodios regulares mas el episodio especial de Halloween que cierra la temporada.
La segunda temporada mantiene aún la trama de la anterior, con Calavera aún adaptándose a su nuevo estilo de vida en Endsville y teniendo poco a poco más relación con sus compañeros de clase, si bien ya empieza a acostumbrarse. Del mismo modo, Billy y Mandy también van adaptándose a las presencias sobrenaturales.
En esta temporada tienen lugar eventos importantes que se mantendrían en la serie a la vez que la cambian. Tres episodios dedicados al amor hacen que Calavera se enamore de Malaria, Mandy de Piff temporalmente, y Nergal de Sís, la tía de Billy. Este último romance hace que Nergal empiece a dejar de actuar como villano principal en la serie, además de que el fruto del amor entre los dos crea a un nuevo personaje, Nergal Junior. Otro cambio drástico es que Billy incuba un huevo de araña del que nace Jeff, su autoproclamado hijo.
La temporada destaca junto a su predecesora por presentar bastantes personajes relevantes que aparecerían en la serie. Ya en el primer episodio aparecen elementos que parodian a la saga literaria Harry Potter: los personajes de la Escuela Toadblatt como el joven mago Nigel Planter y el Decano Toadblatt.
Otros personajes destacables que debutan son Mindy, la popular y presumida enemiga de Mandy, Nergal Junior, el hijo de Nergal y la tía Sís, Jeff, la araña gigante nacida de un huevo incubado por Billy, y Jack Linterna, el malvado bromista de Halloween, considerado como el villano más importante de la temporada.
En cuanto a los personajes que regresan son Hoss Delgado, quien combate contra zombies junto a Billy, el ya mencionado Nergal, o Eris, quien aparece como antagonista recurrente en la temporada. También otros personajes como Gladys regresan, si bien su papel es rebajado mientras que Irwin comienza a destacar como uno de los personajes secundarios más recurrentes. En cuanto a personajes presentados anteriormente como Atrocia o Dingus McDoogan hacen su última aparición, dejando de aparecer en toda la serie.
Sinopsis: Calavera lleva a Billy y Mandy a la Escuela Toadblatt de magia. Allí, los dos jóvenes conocen a Nigel Planter, un joven mago con quien se alían para sabotear al grupo rival a base de bromas y poder ganar el campeonato de la escuela.
Sinopsis: Billy y Mandy llevan a Calavera a la escuela, donde se topan con Mindy, una niña dispuesta a hacerse amiga de la Muerte para quitáselo a Mandy por no ser amiga suya, haciendo que Calavera abandone a la joven.
Sinopsis: Calavera da vida a las criaturas del Póker de Monstruos de Billy e Irwin. Pero al verles con monstruos reales, el resto de jugadores de la ciudad exigen que les dé vida también a todos sus monstruos.
Sinopsis: Calavera enferma de un síndrome, de modo que Billy y Mandy lo llevan a un médico del Submundo para que lo curen. Sin embargo, la operación termina haciendo que Calavera se transforme en un mortal.
Sinopsis: Billy cocina unas apestosas galletas usando un ingrediente sobrenatural, las cuales Mandy ordena tirar a la basura, pero el olor de las galletas provoca que los muertos se levanten de sus tumbas.
Sinopsis: Cuando los zombis se reúnen en casa de Billy por las galletas y rodean al joven, Hoss Delgado hace acto de presencia para salvar a Billy y acabar con los zombis. Sin embargo, los zombis aún quieren las galletas que Calavera esconde.
Sinopsis: Eris pretende hacer que Billy use la Manzana de la Discordia para crear caos en el mundo, pero antes debe esperar a que el joven termine de hacer sus extrañas actividades rutinarias.
Sinopsis: Billy suelta una bomba apestosa en casa de Mandy enfadándola. Tras ello, Mandy y su familia se instalan en casa de Billy y éste se ve obligado a compartir su habitación con Mandy.
Sinopsis: Billy e Irwin pierden unos dados en el jardín de una antigua casa que pertenece a la difunta Señora Doolin. Mandy se adentra en la propiedad sin hacer caso de los rumores del fantasma de su dueña.
Sinopsis: Tras ser mordido por un hombre lobo, Irwin se convierte en un lobo que Billy decide quedarse como mascota. Tras ello, lo inscribe a un concurso canino donde competirá contra Mandy y Saliva.
Sinopsis: Calavera se enamora a primera vista de la gótica Malaria, con quien tiene un lúgubre y romántico día. El problema se presenta cuando debe confesarla que él es la auténtica Muerte.
Sinopsis: Llega un nuevo y enigmático alumno al colegio, y nada más verle, Mandy se enamora de él. Sin embargo, no quiere aceptar esos sentimientos y está dispuesta a quitarse el corazón para desenamorarse.
Sinopsis: Al ver a la solterona de la tía Sís, Nergal aparece desde el centro de la Tierra para tener una cita romántica. Sin embargo, Billy pretende arruiarles la cita para evitar que Nergal termine convirtiéndose en su tío.
Sinopsis: Billy encuentra un huevo y lo empolla hasta que de él nace la araña Jeff. A pesar de que Jeff se muestra amable y atento con su padre, Billy tiene miedo de él y solo quiere aplastarlo.
Sinopsis: Billy tiene un examen de matemáticas y Calavera le presta el Gusano Libro para que lo ayude a aprobar, pero el gato Milkshakes devora el gusano y se vuelve inteligente, de modo que trata de enseñar a Billy a estudiar matemáticas.
Sinopsis: Tras la cancelación de su programa favorito, Calavera va a quejarse a los estudios de televisión y termina presentando su propio show, convirtiéndose en una estrella y desatendiendo las obligaciones que Mandy le ordena.
Sinopsis: Nergal y Sís envían a su hijo a un campamento de invierno donde casualmente también van Billy, Mandy y sus amigos. Sin embargo, Junior comienza a secuestrar a los niños para suplantarlos y hacerse más popular.
Sinopsis: Tras un pequeño accidente, unas Monjas confunden a Calavera con su Madre Superiora, de modo que Calavera les sigue el juego para tener un agradable día con sus nuevas amigas.
Sinopsis: Mandy y Calavera deciden participar en la carrera de Go-Karts de Endsville, donde competirán contra Billy, Irwin, Mindy, Sperg y contra un misterioso joven que oculta su rostro.
Sinopsis: Billy y Calavera discuten diciendo que su trabajo es más duro que el del otro. Para averiguarlo, ambos intercambian sus papeles por un día, conviertiéndose Calavera en un niño y Billy en la Muerte.
Sinopsis: Mandy quiere ser una experta del karate para ganar el premio de una competición. Es entonces cuando el misterioso Kuan Ti le ofrece la Bola Sagrada de Pollo para que consiga su objetivo.
Sinopsis: Calavera lleva a Billy, Mandy e Irwin a las Paredes del Tiempo, donde se hallan los relojes que regulan el tiempo de vida de cada mortal. Allí, Billy e Irwin comienzan a curiosear en los relojes de sus conocidos.
Sinopsis: En plena noche de Halloween, Billy se topa con Jack Linterna, un antiguo bromista que roba la Guadaña de Calavera para destrozar la ciudad con su ejército de calabazas y poder cumplir su venganza contra la Muerte.
Sinopsis: Billy encuentra un huevo y lo empolla hasta que de él nace la araña Jeff. A pesar de que Jeff se muestra amable y atento con su padre, Billy tiene miedo de él y solo quiere aplastarlo.
Sinopsis: Billy tiene un examen de matemáticas y Calavera le presta el Gusano Libro para que lo ayude a aprobar, pero el gato Milkshakes devora el gusano y se vuelve inteligente, de modo que trata de enseñar a Billy a estudiar matemáticas.
Sinopsis: Tras la cancelación de su programa favorito, Calavera va a quejarse a los estudios de televisión y termina presentando su propio show, convirtiéndose en una estrella y desatendiendo las obligaciones que Mandy le ordena.
Sinopsis: Nergal y Sís envían a su hijo a un campamento de invierno donde casualmente también van Billy, Mandy y sus amigos. Sin embargo, Junior comienza a secuestrar a los niños para suplantarlos y hacerse más popular.
Sinopsis: Tras un pequeño accidente, unas Monjas confunden a Calavera con su Madre Superiora, de modo que Calavera les sigue el juego para tener un agradable día con sus nuevas amigas.
Sinopsis: Mandy y Calavera deciden participar en la carrera de Go-Karts de Endsville, donde competirán contra Billy, Irwin, Mindy, Sperg y contra un misterioso joven que oculta su rostro.
Sinopsis: Billy tiene curiosidad sobre el origen de las sombras, y Calavera les lleva a él y Mandy al mundo de las sombras. Allí, Billy y Mandy deben acompañar a sus respectivas sombras, quienes son todo lo contrario a ellos.
Sinopsis: En una feria medieval, Billy tiene envidia del disfraz de Irwin y le pide a Calavera que le de uno aún mejor. Este convoca el traje del Caballero Negro, pero tiene una maldición: solo podrá quitárselo cuando venza a alguien en un duelo.
Sinopsis: Billy y Calavera discuten diciendo que su trabajo es más duro que el del otro. Para averiguarlo, ambos intercambian sus papeles por un día, conviertiéndose Calavera en un niño y Billy en la Muerte.
Sinopsis: Mandy quiere ser una experta del karate para ganar el premio de una competición. Es entonces cuando el misterioso Kuan Ti le ofrece la Bola Sagrada de Pollo para que consiga su objetivo.
Sinopsis: Calavera lleva a Billy, Mandy e Irwin a las Paredes del Tiempo, donde se hallan los relojes que regulan el tiempo de vida de cada mortal. Allí, Billy e Irwin comienzan a curiosear en los relojes de sus conocidos.
Sinopsis: En plena noche de Halloween, Billy se topa con Jack Linterna, un antiguo bromista que roba la Guadaña de Calavera para destrozar la ciudad con su ejército de calabazas y poder cumplir su venganza contra la Muerte.
Sinopsis: Durante un picnic entre padres e hijos, Billy vuelve a encontrarse con su autoproclamado hijo araña Jeff. Al ver que Billy le rechaza, Jeff quiere buscar un modo de poder ser aceptado, y Mandy le sugiere que el mejor modo es dejar de ser amable.
Sinopsis: Al entrar en un misterioso urinario portátil, Billy recibe un triciclo como regalo con la condición de quererlo siempre. Al presentárselo a sus amigos, estos se ríen de él y deprimen a Billy, de modo que el triciclo sale a vengar a su nuevo dueño.
Sinopsis: Billy derrama accidentalmente un salero y hace caso omiso al consejo de Calavera para evitar la mala suerte. Desde ese momento, Billy empieza a tener una exagerada racha de mala suerte.
Sinopsis: Calavera pierde su cuerpo en la playa y este es encontrado por una familia adinerada. Billy, Mandy y Calavera tratan de buscar el cuerpo, quien ahora está viviendo una vida de fama y lujo.
Sinopsis: Billy se compra un pez pequeño y débil y lo defiende ante las burlas de Mandy. Aun así, Billy desea que su pez fuera más grande, y Calavera decide hacer realidad ese deseo.
Sinopsis: El General Cicatriz se ha mudado a Endsville con el objetivo de dejar atrás sus instintos malvados. Sin embargo, Billy empieza a tentarle al mencionarle el gran poder absoluto que tiene la Guadaña de Calavera.
Sinopsis: Lord Dolor aparece en casa de Billy en busca de Calavera, a quien considera su amo. Como siervo de la Muerte, Lord Dolor empieza a hacer todas sus tareas, pero ve como su amo es a su vez esclavizado por los dos niños.
Sinopsis: En la prehistoria, un pequeño Calavera es obligado por su padre a iniciar su carrera como el Gran Exterminador. Al llegar a una cueva donde habita una bruja, esta le revela al joven un futuro horrible.
Sinopsis: Mindy tiene una perrita de la que presume ante el incompetente Saliva, el perro de Mandy. Entonces, Mandy obliga a Calavera invocar a su perro infernal Cerbero para darle una lección a Mindy.
Sinopsis: Al no poder dormir, Mandy y Billy cuentan cuentos para dormir. Cuando le toca el turno a Calavera, este invoca un libro mágico que introduce a los dos niños dentro del cuento a vivir.
Sinopsis: Billy tiene grave problemas de visión y se niega a ir al oculista, de modo que Calavera le arregla la vista mágicamente. El problema es que Billy empieza a ver futuras desgracias.
Sinopsis: Calavera lleva a Billy y Mandy a un circo del Submundo. El encargado del circo entonces se fija en los dos humanos pensando que podrían ser una buena atracción principal.
Sinopsis: El Coco, el mayor enemigo del instituto de Calavera, decide hacer una visita a la Muerte por los viejos tiempos y secuestra a Billy. Para intentar rescatarle, Calavera le reta a un duelo de sustos.
Sinopsis: Billy va de picnic a solas y acaba en el cavernoso territorio de los enanos, quienes están en pleno conflicto con los elfos por el control del comercio de galletas.
Sinopsis: Durante una excursión escolar en la que acaban parados en el desierto, Billy, Mandy y Calavera se adentran en una cueva que les lleva a un laboratorio de experimentación con Gallinas Mutantes.
Sinopsis: Nergal Junior va a su primer día de colegio y es acosado por Sperg sin que su profesora intervenga. Junior decide poner en práctica lo aprendido: los mayores pueden hacer lo que quieran.